Latar Belakang: Diet tinggi kolesterol terbukti menginduksi TNF-α dan meningkatkan profil lipid dalam darah sehingga memicu stres oksidatif. NAC mencegah stres oksidatif karena berperan sebagai antioksidan yaitu bekerja dengan memecah protein tiolat menjadi tiol bebas yang meningkatkan sintesis GSH. Tujuan untuk mengetahui pengaruh pemberian N-acetylcysteine (NAC) terhadap penurunan kadar kolesterol total, LDL, trigleserida, dan TNF-α serta peningkatan kadar HDL pada tikus jantan galur wistar yang diberi diet tinggi kolesterol.
Metode: True eksperimental, rancangan penelitian post test only control group design menggunakan sampel 24 ekor tikus wistar jantan dibagi 4 kelompok secara random. Penelitian selama 16 hari yaitu K1 diberi pakan standar, K2 diberi pakan hiperkolestrolemia, K3 diberi pakan hiperkolestrolemia 7 hari dan NAC dosis 7,2 mg/200 grBB 9 hari peroral, K4 diberi pakan hiperkolestrolemia 7 hari dan NAC dosis dosis 10,8 mg/200 grBB 9 hari peroral. Data dianalisis menggunakan Shapiro Wilk dan Levene Test, (p>0.05) menggunakan One Way Anova dan Post Hoc LSD.
Hasil: Uji post hoc LSD menunjukan K4 lebih efektif dalam menurunkan kolesterol total, LDL, trigliserida, dan TNF-α serta peningkatan HDL, kemudian disusul oleh K3.
Kesimpulan: N-acetylcysteine menurunkan kadar kolesterol total, trigliserida, LDL, dan TNF-α serta meningkatkan kadar HDL.

Kata kunci: N-acetylcysteine, Kolesterol total, trigliserida, LDL, HDL, TNF-α